Năm 1923, khi đủ 19 tuổi, ông xuất gia đầu sư vào Tổ Tâm Tịnh, trụ trì tại chùa Tây Thiên (Huế). Năm 1936 ông tốt nghiệp đại học Phật giáo Tây Thiên tại Hội An. Ngay khi còn học đại học Tây Thiên, ông đã được mời làm giảng sư của Hội An Nam Phật học. Năm 1937, ở tuổi 32 ông được mời làm giáo sư cho Phật học đường Bảo Quốc. Qua đó, Thích Đôn Hậu đã góp phần tích cực vào phong trào chấn hưng phật giáo và làm giảng sư nòng cốt của Hội Việt Nam phật học. Ngoài việc giảng dạy phật học cho các tỉnh miền Trung, chủ yếu là Quảng Nam - Đà Nẵng, trong những năm 1940-1941 ông còn đi thuyết giảng tại một số tỉnh ở Lào Cai, nơi có đông Việt kiều.
Trong những năm 1941-1942, ông giữ chức Chủ tịch Hội Phật giáo cứu quốc Trung bộ kiêm Chủ tịch Hội Phật giáo tỉnh Thừa Thiên - một tổ chức thành viên của Mặt trận Việt Minh và trụ trì Tổ đình Linh Mụ (Huế). Năm 1947, Thích Đôn Hậu bị thực dân Pháp bắt. Theo bà Nguyễn Đình Chi - Ủy viên Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương MTTQ Việt Nam khóa II - một nhân sĩ tiêu biểu của Huế - kể lại: “Thực dân Pháp tra tấn Hòa thượng hết sức tàn nhẫn, chúng còn bắt ngài đào huyệt tự chôn mình. Nhờ có bà Từ Cung - mẹ của cựu Hoàng đế Bảo Đại can thiệp, chúng mới tha ngài”. Sau khi được trả tự do, năm 1949 Hòa thượng được cử làm Cố vấn đạo hạnh Hội Phật giáo Trung phần. Năm 1949 được cử làm Chánh Hội trưởng Tổng trị sự Hội Phật giáo Trung phần. Năm 1951 được cung thỉnh làm đầu Hòa thượng trong đại giới đàn Ấn Quang (Chợ Lớn). Năm 1952 tại Đại hội Giáo hội Tăng già toàn quốc, Hòa thượng được suy cử làm Giám luật Giáo hội tăng già toàn quốc.
Năm 1956, Ngài thành lập và làm Chủ nhiệm Liên Hoa Văn tập sau đổi thành Liên Hoa nguyệt san. Năm 1963, Hòa thượng là một trong những giáo phẩm cao cấp tham gia đấu tranh chống chính sách kỳ thị, đàn áp phật giáo của đế quốc Mỹ và chế độ độc tài Ngô Đình Diệm. Ngày 20.8.1963 Ngài bị chính quyền Sài Gòn bắt giam một thời gian.
Sau Tết Mậu Thân 1968, Hòa thượng cùng nhiều vị chức sắc trong Phật giáo bí mật ra vùng giải phóng. Với uy tín và nhiệt huyết yêu nước của mình, Hòa thượng được nhân dân giao nhiều trọng trách: Phó Chủ tịch Ủy ban Liên minh các lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình Việt Nam. Tháng 6.1969, Hoà thượng được cử làm Ủy viên Hội đồng cố vấn Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam. Với cương vị trên, Hòa thượng đã đi thăm nhiều nước, tham dự nhiều hội nghị quốc tế. Năm 1970, Hòa thượng đi nghiên cứu văn hóa tôn giáo ở Liên Xô và Trung Quốc. Năm 1971, dự Đại hội thành lập tổ chức Phật giáo châu Á vì hòa bình ở Tam Mông Cổ và được cử làm Ủy viên Thường trực Ban Chấp hành Hội Phật giáo châu Á vì hòa bình.
Sau khi đất nước hòa bình, thống nhất trở về trụ trì Tổ đình Linh Mụ (Huế). Năm 1976, Hòa thượng đắc cử đại biểu Quốc hội Khóa VI. Năm 1977, tại Đại hội thống nhất các tổ chức Mặt trận trong cả nước, Mặt trận Tổ quốc Việt Nam, Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam và Liên minh các lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình Việt Nam, Hòa thượng được cử làm Ủy viên Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương MTTQ Việt Nam. Cũng năm đó, Đại hội kỳ VII Giáo hội Phật giáo Việt Nam thống nhất tại Ấn Quang, Hòa thượng được suy cử vào Hội đồng trưởng lão của Giáo hội và giữ chức Chánh thư ký Viện Tăng thống. Năm 1979 đức Đệ nhị Tăng Thống - Hòa thượng Thích Giác Nhiên viên tịch, tình hình chưa cho phép tổ chức Đại hội VIII, Hội đồng Lưỡng Viện cung thỉnh Ngài kiêm chức Xử lý Viện Tăng Thống. Đặc biệt từ năm 1976, khi Hòa thượng bước sang tuổi “Thất thập cổ lai hy” cho đến năm 1986, Hòa thượng thường có đơn thỉnh cầu lãnh đạo Mặt trận Trung ương bớt việc “hiếu hỷ” cho ngài để chuyên trợ tâm lo việc giảng dạy cho các chùa ở miền Trung và miền Nam cũng như dành thời gian để phiên dịch, sáng tác, biên soạn sách về đạo Phật.
Do công lao to lớn đối với đạo pháp và dân tộc trong sự nghiệp đấu tranh giành độc lập, giải phóng dân tộc, thống nhất đất nước, Hòa thượng Thích Đôn Hậu được Nhà nước và MTTQ Việt Nam tặng nhiều phần thưởng cao quý: Huân chương Hồ Chí Minh, Huân chương Độc lập, Huy chương “Vì sự nghiệp đại đoàn kết toàn dân tộc”.
Do tuổi cao, sức yếu, Hòa thượng Thích Đôn Hậu đã viên tịch lúc 19 giờ 55 phút ngày 23.4.1992 (ngày 21.3 âm lịch) tại Tổ đình Linh Mụ thành phố Huế, thọ 88 tuổi. Ngài đã để lại cho tăng ni, phật tử và Giáo hội cũng như nhân dân ta nhiều dịch bản và sách soạn quý như: Cách thức sám hối các tội đã phạm; Phương pháp tu quán; Cảm ứng tự nhiên; Đâu là con đường hạnh phúc; Đồng mông chỉ quán; Sinh mệnh vô tay hay kiếp luân hồi?...
Nói đến Hòa thượng là nói đến một nhân vật suốt đời phụng sự Đạo pháp và Dân tộc, suốt đời hy sinh phấn đấu để giữ gìn cho sự bền vững của ngôi nhà Phật giáo giữa các hệ phái, giữa các vùng miền của đất nước qua từng giai đoạn lịch sử từ trước năm 1945 cho đến khi đất nước hòa bình, thống nhất dù có những giai đoạn thịnh suy, nhưng vẫn mãi trường tồn.