Những năm học và hành nghề luật sư ở Pháp, ông sớm đến với phong trào yêu nước qua tiếp xúc với văn thơ, các bài báo yêu nước của Phan Chu Trinh, Nguyễn Ái Quốc - lúc bấy giờ cũng đang hoạt động tại Pháp và đã từng tham gia phong trào yêu nước của sinh viên Việt Nam tại Pháp. Sau đám tang của cụ Phan Chu Trinh, được sự bảo trợ của các nghị sĩ Pháp trong vùng, ông đã tập hợp hơn 300 sinh viên Việt Nam ở thành phố AIX họp trong 3 ngày để phản đối chính sách bóc lột và đàn áp dã man của thực dân Pháp ở Việt Nam và đòi Pháp trả lại độc lập, tự do cho dân tộc Việt Nam. Ông cũng đã bào chữa thành công cho một số Việt kiều trước tòa án Pháp.
Cuối năm 1929, ông về nước. Vào những năm 20 của thế kỷ XX, với bằng tiến sĩ luật khoa của Pháp mà trở về Hà Nội thì chắc chắn con đường công danh sẽ khá thuận lợi, nhưng ông đã từ chối tất cả và quyết định đi theo con đường mà mình đã chọn. Ông một mình lặn lội vào Sài Gòn và làm nghề “thầy cãi” để góp phần bảo vệ quyền và lợi ích của dân mình. Hơn nữa, nghề đó giúp ông “bảo đảm được sự độc lập trong suy nghĩ và tự do trong ứng xử” như ông đã bộc bạch trong Hồi ký “Suy nghĩ và hành động”.
Làm luật sư tại Tòa Thượng thẩm Sài Gòn, ông đã tận tình giúp đỡ và bảo vệ những người yêu nước bị thực dân Pháp bắt và đưa ra xét xử, trong đó có bà Ngô Thị Phúc, tức bà Mười Hoa - một nhà hoạt động cách mạng và sau trở thành người bạn đời của ông. Lúc bị bắt, bà được phân công làm công tác tài chính cho Đảng, là chủ nhân của Xưởng trà Liên Hoa nổi tiếng ở Sài Gòn. Bà cũng chính là người móc nối để luật sư đến với cách mạng.
Nhiều người nhớ ơn ông vì ông là con người trung thực, liêm khiết, yêu thương người bị nạn, đặc biệt là người nghèo khó. Người ta khâm phục ông vì ông dám nói lên lẽ phải, bênh vực cho lẽ phải, điều mà nhiều trí thức thời đó muốn nhưng không dám làm hoặc không làm được.
Ông tích cực tham gia phong trào Đông dương Đại hội 1936 - 1939 và Mặt trận Dân chủ Đông dương.
Năm 1945, sau khi Nhật đảo chính Pháp, Vua Bảo Đại điện mời ông ra Huế nhậm chức Bộ trưởng Tư pháp trong Chính phủ Trần Trọng Kim. Như ông tâm sự: “Tôi đã suy nghĩ luôn hai ngày, tham khảo ý kiến vài ba anh em thân, mới điện ra trả lời “chấp thuận”. Dạo ấy, Hồng quân đã vượt qua biên giới Tây Ba Lan. Ở Thái Bình Dương, quân đội Nhật Hoàng bị đánh xiểng liểng. Tôi lẽ nào không biết điều ấy. Nhưng tôi nghĩ, may ra nhân dịp nhậm chức này, mình có thể trả tự do cho anh chị em làm chính trị bị tù”.
Và trong thực tế, với quyền hạn có được, ông đã can thiệp với các bộ phận hữu quan thả nhiều nhà chính trị yêu nước.
Năm 1949, ông từ chối lời mời làm Thủ tướng Chính phủ bù nhìn, kiên quyết không hợp tác với Pháp và cùng người bạn Aleine Savery - đảng viên Đảng Xã hội Pháp bí mật ra vùng tự do thăm Ủy ban Kháng chiến Nam Bộ, gặp gỡ các nhà lãnh đạo như: Trung tướng Nguyễn Bình, Luật sư Phạm Văn Bạch, nhà văn hóa Phạm Ngọc Thuần, kiến trúc sư Huỳnh Tấn Phát; các Luật sư Bùi Thị Cẩm, Nguyễn Thành Vĩnh... và được đồng chí Lê Duẩn - Bí thư Trung ương Cục miền Nam tiếp. Trong buổi gặp gỡ đó, luật sư ngỏ ý muốn ở lại chiến khu để trực tiếp tham gia chiến đấu; đồng chí Lê Duẩn đã khuyên luật sư nên trở về thành phố, tiếp tục ở lại Sài Gòn hoạt động vì như thế sẽ có lợi cho cách mạng hơn.
Trở về thành phố, ông bị Pháp và chính quyền ngụy theo dõi, vừa dụ dỗ, vừa đe dọa nhưng chúng không tìm được chứng cớ để bắt bớ, giam cầm ông. Sau Hiệp định Genève, một yêu cầu khách quan đặt ra cho cách mạng miền Nam là phải tập hợp và huy động quần chúng đông đảo, tiến công địch về chính trị để giữ gìn lực lượng, tạo điều kiện đưa cách mạng tiến lên. Thế nhưng, các tổ chức Đảng và đoàn thể yêu nước, cách mạng đều phải rút vào bí mật. Mặt trận Liên Việt tuy vẫn còn một số hoạt động, song về cơ bản đã kết thúc nhiệm vụ. Trên toàn miền Nam lúc này không còn một tổ chức nào công khai đứng ra tổ chức, tập hợp quần chúng đấu tranh. Trước tình hình đó, Đảng chủ trương: “Ở miền Nam, dần dần phải hình thành một mặt trận rộng rãi tập hợp mọi lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình...”.
Hưởng ứng chủ trương trên, giữa lúc Mỹ - Diệm thực hiện phát xít hóa, lê máy chém đi khắp miền Nam, tàn sát đẫm máu đồng bào ta, việc Luật sư Trịnh Đình Thảo đứng ra tuyên truyền, vận động thành lập phong trào bảo vệ hòa bình, chống chiến tranh là một hành động dũng cảm và có sức cổ vũ lớn lao đối với các tầng lớp nhân dân, nhất là trí thức.
Vì việc làm này, ông bị chính quyền Diệm bắt giam. Ra tù, ông lại tiếp tục đấu tranh chống Mỹ và chế độ Sài Gòn và lại bị bắt trở lại. Ra, vào tù tất cả 5 lần, song không làm ông suy giảm nhuệ khí đấu tranh và phai nhạt lòng yêu nước. Ông vẫn dũng cảm nói lên tiếng nói của công lý giữa lúc mọi thứ bị chà đạp. Được thả lần cuối cùng, ông về sống tại Trại Xoài - một khu vườn ở Thông Tây Hội, Gò Vấp với diện tích trên 5 ha. Ở đây có chuyện “chơi ngông” của Luật sư Trịnh Đình Thảo khi ông dám đặt tên “Hồ Chí Minh” cho một con đường trong trang trại giữa Sài Gòn những năm Mỹ - Ngụy tiến hành chiến dịch tố cộng ác liệt nhất - một sự kiện gây chấn động dư luận Sài Gòn thời đó.
Trong phong trào đấu tranh của đồng bào miền Nam chống Mỹ - Ngụy, Trại Xoài trở thành trụ sở của Ủy ban cứu nguy của Phật tử. Vì chuyện này, luật sư lại bị Mỹ - Diệm bắt giam ở Tổng Nha cảnh sát cho đến ngày 1.11.1963 lúc Dương Văn Minh đảo chính lật đổ Ngô Đình Diệm, ông mới được trả tự do.
Đầu năm 1965, một số trí thức tiến bộ ở miền Nam họp ở nhà luật sư để thành lập phong trào tự quyết. Bản Tuyên ngôn của phong trào được hơn 300 trí thức lớn của Sài Gòn ký tên hưởng ứng. Mỹ và chính quyền Sài Gòn hoảng sợ, dọa đẩy Luật sư Trịnh Đình Thảo, nữ Luật sư Ngô Bá Thành ra miền Bắc bằng cách thả dù từ máy bay. Trước phong thái dung dung của hai nhà trí thức lớn và phong trào đấu tranh của học sinh, sinh viên và trí thức, trong đó có nhiều trí thức nổi tiếng, địch phải từ bỏ ý định, sau đó tha bổng vì không đủ yếu tố buộc tội.
Năm 1967, địch dùng chất nổ ám hại luật sư tại tư gia nhưng may mắn, chất nổ chỉ làm sập một căn nhà ở phía trái. Luật sư thoát nạn. Không ám hại được người trí thức yêu nước có uy tín lớn, Mỹ - Ngụy tạo cớ bắt luật sư và tống giam ở bót Ngô Quyền song vẫn không buộc tội được nên đành phải thả.
Chiến thắng Xuân Mậu Thân 1968 đã tạo điều kiện để luật sư cùng một số nhân sĩ, trí thức rời các đô thị ra vùng giải phóng. Ngày 20.4.1968 nhóm trí thức ra vùng giải phóng đã cùng một số nhân sĩ yêu nước mở Đại hội thành lập “Liên minh các lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình Việt Nam”. Tham dự Đại hội có nhiều nhân sĩ, trí thức, học giả, giáo sư, sinh viên, nhà báo, nhà giáo, nhà văn và nhà công thương nổi tiếng ở miền Nam. Luật sư Trịnh Đình Thảo được bầu làm Chủ tịch Ủy ban Trung ương Liên minh các lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình Việt Nam.
Ngày 6.6.1968, Liên Minh cùng Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam, đại diện cho các giai cấp, tầng lớp xã hội, các chính đảng, đoàn thể cử ra Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam và Hội đồng cố vấn của Chính phủ. Luật sư Trịnh Đình Thảo được bầu giữ chức Phó Chủ tịch Hội đồng cố vấn Chính phủ.
Cũng năm ấy, luật sư được Chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa và Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương MTTQ Việt Nam mời ra thăm miền Bắc. Luật sư đã kể lại chuyến thăm này trong Hồi ký “Suy nghĩ và hành động” như sau: “Khi Đoàn chúng tôi ra tới Hà Nội, tôi chưa kịp đến chào Bác, thì Bác đã cùng anh Phạm Văn Đồng bất ngờ đến thăm tôi trước. Hôm đó Người ôm hôn tôi và hỏi nhỏ tôi: “Con đường Hồ Chí Minh đi vào nhà chú còn đó không?”. Cuộc thăm hỏi ân cần và thân thiết của vị cha già dân tộc là một phần thưởng quý báu và thân thiết nhất cho một đứa con miền Nam của Người”.
Với thắng lợi vĩ đại của cuộc kháng chiến chống Mỹ cứu nước kết thúc bằng cuộc Tổng tiến công và nổi dậy và Chiến dịch Hồ Chí Minh lịch sử: chấm dứt chiến tranh, lập lại hòa bình, giải phóng hoàn toàn miền Nam chấm dứt họa chia cắt, thu giang sơn về một mối, nhân dân ta đã hoàn thành sự nghiệp giải phóng dân tộc, thống nhất đất nước, đưa cả nước cùng đi lên chủ nghĩa xã hội, với nhiệm vụ chiến lược là xây dựng và bảo vệ Tổ quốc Việt Nam xã hội chủ nghĩa.
Vấn đề cấp bách lúc này là phải sớm thống nhất về mặt Nhà nước. Và cuộc Tổng tuyển cử bầu Quốc hội khóa VI được tổ chức trên phạm vi cả nước vào năm 1976. Luật sư Trịnh Đình Thảo được nhân dân bầu làm đại biểu Quốc hội với sự tín nhiệm cao và được Quốc hội bầu làm Ủy viên Ủy ban Dự thảo Hiến pháp.
Đối với tổ chức Mặt trận, nhằm đáp ứng yêu cầu cách mạng trong giai đoạn mới, từ ngày 31.1 đến 4.2.1977, ba tổ chức Mặt trận: Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam; Liên minh các lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình Việt Nam; MTTQ Việt Nam đã tổ chức Đại hội tại TP. Hồ Chí Minh nhằm thống nhất thành một tổ chức duy nhất lấy tên là MTTQ Việt Nam. Luật sư Trịnh Đình Thảo được bầu làm Ủy viên Đoàn Chủ tịch khóa I nhiệm kỳ 1977 - 1983 và được tái bầu vào Đoàn Chủ tịch nhiệm kỳ khóa II 1983 - 1988.
Do tuổi cao sức yếu, luật sư mất ngày 3.4.1986 tại TP. Hồ Chí Minh, thọ 85 tuổi.
Ghi nhận công lao cống hiến cho dân, cho nước, cho cách mạng, Đảng, Nhà nước trao tặng luật sư Huân chương Độc lập hạng nhất, Huân chương kháng chiến chống Mỹ cứu nước hạng nhất và truy tặng Huân chương Đại đoàn kết.
