Trong không khí sôi động của phong trào yêu nước của các tầng lớp nhân dân chống ách thống trị và áp bức của thực dân, phong kiến, Huỳnh Thúc Kháng đã gặp gỡ những người bạn đồng chí hướng như: Phan Bội Châu, Trần Quý Cáp và bộ ba đó đã trở thành linh hồn của phong trào yêu nước sôi nổi thấm đượm tư tưởng "duy tân" mà đỉnh cao là phong trào chống thuế của nông dân nghèo ở các tỉnh miền Trung. Lo sợ trước sức mạnh của quần chúng nông dân, thực dân Pháp đã thẳng tay đàn áp, hành hình Trần Quý Cáp, đày Phan Bội Châu, Huỳnh Thúc Kháng ra Côn Đảo. 13 năm sau (1908 - 1921) Cụ Huỳnh mới được trở về đất liền.
Năm 1925, lịch sử đất nước và dân tộc ta đã chứng kiến những biến động mang tính bước ngoặt. Một trong những biến động đó là Nguyễn Ái Quốc đã xuất hiện ở Quảng Châu và Người đứng ra thành lập Việt Nam Thanh niên Cách mạng đồng chí Hội - tổ chức tiền thân của Đảng Cộng sản Việt Nam ngày nay.
Cũng vào thời điểm đầy thử thách đó, Huỳnh Thúc Kháng bước vào chính trường với hy vọng, bằng những hoạt động công khai trong khuôn khổ luật pháp của chế độ thuộc địa, mưu giành quyền dân chủ cho các tầng lớp nhân dân. Cụ đã tham gia cuộc vận động bầu Viện Dân biểu Trung Kỳ và đắc cử, được bầu làm Viện trưởng. Nhưng khi Viện trưởng Viện Dân biểu Trung Kỳ đưa ra những thỉnh cầu nhằm sửa đổi một số điều luật nhằm giảm thuế rượu, thuế muối, phổ cập chữ quốc ngữ…, thì bị chính quyền thực dân thẳng thừng bác bỏ. Từ đây, đã nổ ra một cuộc tranh luận gay gắt giữa Cụ với tên khâm sứ Trung Kỳ. Sau cuộc tranh luận đó, Cụ tuyên bố từ chức Viện trưởng.
Rời bỏ chính trường, Huỳnh Thúc Kháng tập hợp những người tiến bộ để thành lập tờ báo “Tiếng dân” - xuất bản tại Huế, lấy tờ báo làm diễn đàn nhằm tiếp tục đấu tranh đòi quyền dân chủ.
Huỳnh Thúc Kháng là nhà hoạt động chính trị đầy nhiệt huyết. Vì vậy, khi Cách mạng tháng Tám thành công, mặc dầu tuổi đã cao nhưng khi biết Hồ Chí Minh chính là Nguyễn Ái Quốc nên theo lời mời của Chủ tịch Hồ Chí Minh, Cụ đã ra Thủ đô với ý định “chỉ muốn ra gặp Cụ Hồ để bày tỏ một vài ý kiến”. Nhưng chỉ sau cuộc gặp mặt đầu tiên này, cụ Huỳnh đã hoàn toàn bị thuyết phục và ở lại Thủ đô để cộng tác với Nhà nước cách mạng “phần vì uy tín của Cụ Hồ, mà phần quan trọng hơn là đường lối chính trị và đại nghĩa dân tộc mà Người đã đề ra” như cụ Huỳnh đã từng phát biểu.
Trong bối cảnh "thù trong giặc ngoài", đất nước bị bao vây bốn phía, nền độc lập mới giành được khá mong manh, việc cụ Huỳnh nhận lời tham gia chính quyền cách mạng đã góp phần rất quan trọng vào sự nghiệp đại đoàn kết dân tộc, cổ vũ động viên các sĩ phu yêu nước, những bậc hiền tài của quốc gia, các tầng lớp nhân dân cùng chính quyền cách mạng đập tan âm mưu chia rẽ của các thế lực thù địch.
Buổi ra mắt Quốc hội và nhận trọng trách Bộ trưởng Bộ Nội vụ trong Chính phủ liên hiệp kháng chiến, Hồ Chủ tịch đã trân trọng giới thiệu cụ Huỳnh Thúc Kháng là “một người đạo đức, danh tiếng mà toàn thể quốc dân ai cũng biết”.
Ngày 29.5.1946, để mở rộng hơn nữa khối đại đoàn kết toàn dân với yêu cầu: “Đoàn kết tất cả các đảng phái yêu nước và đồng bào yêu nước vô đảng phái, không phân biệt giai cấp, tôn giáo, xu hướng chính trị, chủng tộc” nhằm tăng cường lực lượng bảo vệ thành quả cách mạng, Hội Liên hiệp Quốc dân Việt Nam được thành lập và cụ Huỳnh Thúc Kháng là một trong những sáng lập viên được bầu làm Hội trưởng và Chủ tịch Hồ Chí Minh được bầu làm Hội trưởng danh dự.
Tháng 6.1946, Chủ tịch Hồ Chí Minh qua thăm nước Pháp theo lời mời của Chính phủ Pháp, Bác Hồ ký Sắc lệnh số 82 ngày 29.5.1946 ủy nhiệm cụ Huỳnh làm Quyền Chủ tịch nước trong thời gian Người đi vắng. Trước khi đi Pháp, Bác Hồ mời cụ Huỳnh đến để bàn giao công việc. Theo Hồi ký của nhà thơ Huy Cận lúc đó là Thứ trưởng Bộ Nội vụ, Bác Hồ căn dặn cụ Huỳnh: “Trong lúc tôi vắng nhà, nếu có khó khăn, bất trắc xảy ra, cụ cứ “dĩ bất biến, ứng vạn biến”.
Không phụ lòng tin của Bác Hồ, giữ vững phương châm hành động “dĩ bất biến, ứng vạn biến”, cụ Huỳnh đã hoàn thành tốt đẹp nhiệm vụ Quyền Chủ tịch nước trong suốt 4 tháng được giao.
Ngày 23.10.1946, khi từ Pháp về, trong Lời tuyên bố với Quốc dân, Bác Hồ cảm ơn mọi người, mà trước hết là cụ Huỳnh: “Trong lúc tôi đi vắng, nhờ sự lãnh đạo sáng suốt của Cụ Huỳnh - Quyền Chủ tịch, sự sẵn sàng giúp đỡ của Quốc hội, sự ra sức gánh vác của Chính phủ, sự đồng tâm hiệp lực của Quốc dân, mà giải quyết được nhiều việc khó khăn, công việc kiến thiết cũng tiến bộ”. Dù tuổi cao sức yếu, nhưng Quyền Chủ tịch nước có sự lãnh đạo của Đảng Cộng sản đã mang hết nhiệt tâm, cương quyết đấu tranh để giữ vững chủ quyền, độc lập trước ngoại bang và bảo đảm ổn định chính trị của đất nước trong lúc Bác Hồ đi vắng, mà sự kiện nổi bật là ngăn chặn và đập tan âm mưu khiêu khích, phá hoại của các thế lực phản động trong vụ Ôn Như Hầu.
Tháng 11.1946 trước nguy cơ chiến tranh đến rất gần, Quốc hội giao cho Chủ tịch Hồ Chí Minh nhiệm vụ cải tổ Chính phủ cho phù hợp với điều kiện kháng chiến. Cụ Huỳnh lấy lý do tuổi cao, sức yếu nên đã cố từ. Nhưng như Bác Hồ đã báo cáo trước Quốc hội ngày 3.11.1946: “Cụ Huỳnh vì tuổi già, sức yếu mà cố từ, nhưng vì tôi lấy đại nghĩa mà lưu cụ, cụ cũng gắng ở lại”.
Toàn quốc kháng chiến bùng nổ. Bác Hồ cử cụ Huỳnh thay mặt Chính phủ cùng ông Tôn Quang Phiệt thay mặt Ban Thường trực Quốc hội đi kinh lý các tỉnh miền Trung, thăm hỏi, động viên đồng bào và kiểm tra việc chuẩn bị của các chính quyền địa phương cho việc sẵn sàng “Toàn quốc kháng chiến”. Trên đường đi công tác, cụ Huỳnh lâm bệnh nặng và mất tại Quảng Ngãi ngày 21.4.1947, hưởng thọ 71 tuổi.
Nhân dân cả nước đau buồn trước sự mất mát to lớn của dân tộc giữa lúc cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp đang ở vào giai đoạn hết sức gay go và quyết liệt. Trong bức thư gửi toàn thể đồng bào, Hồ Chủ tịch viết: “Cụ Huỳnh là một người học hành rất rộng, chí khí rất bền, đạo đức rất cao. Vì lòng yêu nước mà trước đây cụ bị bọn thực dân làm tội, đày ra Côn Đảo, mười mấy năm trường gian nan cực khổ. Nhưng lòng son, dạ sắt, yêu nước thương nòi của Cụ Huỳnh chắc chắn không sờn lại thêm kiên quyết. Cụ Huỳnh là người giàu sang không làm xiêu lòng, nghèo khổ không nản chí, oai vũ không làm sờn gan”.
Cả đời cụ Huỳnh không màng danh vị, không cần lợi lộc, không thèm làm giàu, không thèm làm quan. Cả đời cụ Huỳnh chỉ phấn đấu cho dân được tự do, nước được độc lập.
Và Bác Hồ kêu gọi toàn dân “Theo gương dũng cảm, nối chí quật cường của Cụ để “hoàn thành sự nghiệp cứu nước, cứu dân mà cụ đã ra sức đeo đuổi suốt đời”.
